Translingual Neurostimulation for theTreatment of Chronic Symptoms Due toMild-to-Moderate Traumatic Brain Injury

Translingual Neurostimulation for theTreatment of Chronic Symptoms Due toMild-to-Moderate Traumatic Brain Injury

Транслингвальная нейростимуляция для лечения хронических симптомов, вызванных черепно-мозговой травмой легкой и средней степени тяжести

Archives of Rehabilitation Research and Clinical Translation

December 2019

Yuri Danilov, Kim Skinner Department of Kinesiology,
Mitchell Tyler Department of Biomedical Engineering, 
Vivek Prabhakaran Department of Radiology, School of Medicine and Public Health.
University of Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin

Цель – Сравнить эффективность высокочастотной и низкочастотной неинвазивной транслингвальной нейростимуляции (ТЛНС) плюс таргетной физической терапии для лечения хронического нарушения равновесия и походки вследствие черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести.

Участники были рандомизированы 1:1 в 26-недельном двойном слепом исследовании фазы 1/2 с 3 последовательными этапами лечения: в клинике, на дому и без лечения.

Установка – Транслингвальная рейрореабилитация TLNS. Исследование было начато в клинике, а затем продолжена на дому.

Участники – Участники со всей территории Соединенных Штатов были рандомизированы в группы HFP и LFP. Сорок три участника (28 женщин и 15 мужчин) прошли по крайней мере 1 этап исследования. Требования к зачислению включали  ≥1 года до скрининга, нарушение баланса

Как проводились занятия – Участники получали транслингвальную стимуляцию TLNS в общей сложности в течение 14 недель (2 недели в клинике и 12 недель дома), дважды в день, а затем 12 недель без лечения.

Основные Итоговые Показатели- Основной конечной точкой было изменение суммарного балла SOT от исходного уровня до 14-й недели. Были также собраны вторичные переменные например, динамический индекс походки.

Результаты – Обе руки имели значительное (P<.0001) улучшение показателей СОТ по сравнению с исходным уровнем на 2-й, 5-й, 14-й неделях (первичная конечная точка) и 26-й неделе. Баллы DGI имели значительное улучшение (P<.001-.01) от исходного уровня в тех же тестовых точках; оценки 6MWT через 2 недели были значимыми. Оценки SOT, DGI и 6MWT существенно не отличались между руками в любой точке тестирования. Серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, не было.

Выводы – Как в группах HFP+PT, так и в группах LFP+PT показатели баланса были значительно улучшены, и исходы сохранялись в течение 12 недель после прекращения лечения ТЛНС. Результаты между руками существенно не отличались друг от друга. Являются ли эти 2 дозы одинаково эффективными или же улучшения происходят из-за обеспечения ПТ, в настоящее время окончательно установить невозможно.

Для многих людей признаки и симптомы черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести со временем исчезают, позволяя вернуться к нормальной повседневной деятельности; однако 25% -50% пациентов испытывают хронические симптомы нестабильности или дисбаланса, что оказывает значительное негативное влияние на функциональное состояние, способность возвращаться к работе и качественной жизни, может увеличить риск падения и повторения травмы. Методы реабилитации состоят из базовой тренировки походки и равновесия, но могут также включать специализированные методы лечения, такие как вестибулярная реабилитационная терапия, терапия зрения, переподготовка двигательного контроля, градуированные упражнения и другие.В то время как некоторые пациенты улучшаются с помощью этих методов лечения, другие нет.

Нейростимуляция в сочетании с физической терапией потенциально может повлиять на результаты реабилитации; неинвазивная стимуляция мозга может повлиять на нервную возбудимость и может способствовать обучению двигательным навыкам.Черепные нервы V и VII в языке и связанные с ними нервные проекции в головном мозге могут быть стимулированы с помощью неинвазивной транслингвальной нейростимуляции (ТЛНС).

Клинические исследования нашей группы и других показывают, что ТЛНС  в сочетании с физической терапией могут значительно улучшить исходы у пациентов с дегенеративными неврологическими заболеваниями, травмой спинного мозга или инсультом.

В отдельном исследовании мы лечили 20 человек с рассеянным склерозом и выявленным нарушением походки с помощью TLNS плюс таргетный PT. В течение 14 недель лечения, Динамический индекс походки (DGI) значительно улучшился по сравнению с исходным уровнем.

Одна группа сообщила результаты что 2 человека с хронической неполной травмой спинного мозга, которые завершили 12 недель TLNS плюс баланс или походка PT, что указывало на улучшение как скорости ходьбы, так и квалифицированной функции ходьбы.

Результаты отдельного рандомизированного контролируемого исследования продемонстрировали значительное улучшение в тесте оценки мини-баланса после 2 недель TLNS плюс  таргетная PT у 5 выживших после подострого инсульта. Эти результаты, помимо сходства в механизмах нейронной дисфункции инсульта и ЧМТ  подтверждают возможность того, что ТЛНС плюс таргетная физическая терапия могут быть эффективны для лечения хронического дефицита равновесия и походки из-за ЧМТ.

С момента регистрации проб заметные трудности в установлении контроля в исследованиях нейростимуляции стали более заметными в этой области, особенно сосредоточившись на том, как низкий, минимально воспринимаемый стимул, служащий обманом, может вызвать нервную активность и вызвать ответную реакцию. Это определение оптимальных параметров стимуляции оказалось сложной задачей в области нейростимуляции, включая исследования с чрескожной электрической стимуляцией нервов. Оценка баланса после 14 недель лечения была основной мерой исхода.

Методы

Дизайн исследования

Это 26-недельное рандомизированное двойное слепое исследование было проведено на одном объекте в Соединенных Штатах с 29 апреля 2014 года по 31 октября 2017 года и включало 3 этапа:

  1. 2 дня обучения в клинике, 2 недели тренировок в клинике с отдыхом на выходные;
  2. 12-недельная программа обучения на дому;
  3. 12 недель без лечения и возвращения к нормальной деятельности.

  Совет по институциональному обзору Университета Висконсина одобрил этот протокол. После первоначального одобрения, после открытия того, что минимально воспринимаемый стимул в исследованиях нейростимуляции может вызвать нейронную активность и вызвать ответную реакцию. Данное исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и по согласованию с Международной конференцией по гармонизации руководящих принципов надлежащей клинической практики. Все участники предоставили письменное информированное согласие до начала участия в исследовании.

Участники – Участники были набраны с помощью печатной и радиорекламы и должны были иметь mmTBI, который произошел ≥1 года до зачисления, достиг функционального плато в их восстановлении (как определено выпиской от их физиотерапевта), а также комбинированный балл теста сенсорной организации Нейрокомы (SOT) ≥16 баллов ниже нормы после корректировки на возраст. Диагноз ЧМТ легкой и средней степени тяжести был поставлен на основании рекомендаций, установленных Управлением по делам ветеранов,Министерством обороны. Все участники имели ничем не примечательный нейрорадиографический отчет после их самой последней ЧМТ, что означает, что полученные результаты не были значимыми в соответствии с клиническим заключением нейрорадиолога. Отчеты были пересмотрены, чтобы исключить рефрактерные субдуральные гематомы, признаки опухолей, анатомические аномалии или признаки потери серого вещества. Нейрорадиографические отчеты и выписки из терапии были получены с помощью запроса медицинской карты; магнитно-резонансная томография перед зачислением требовалась, если у участника отсутствовал нейрорадиографический отчет.

Потенциальные участники были исключены, если у них были оральные или другие проблемы со здоровьем, которые исключали бы ТЛНС, или, по мнению исследователей, они не могли успешно завершить процедуру установки уровня интенсивности стимуляции для устройства.

Лечение – ТЛНС доставлялась через портативный стимулятор нейромодуляции  PoNS. PoNS использует 143 электрода на матрице языка для доставки 19-вольтовых амплитудно-регулируемых, широтно-импульсно-модулированных, несбалансированных двухфазных импульсов на переднюю, верхнюю поверхность языка; нулевой чистый постоянный ток минимизирует потенциал раздражения тканей.

Участники выполняли тренировочные сеансы лечения 3 раза в день в течение 14 недель (табл.1), причем интенсивность программы была адаптирована к функциональным способностям каждого участника на протяжении всего исследования. На этапе 1  участники проходили 2 тренировки ежедневно под наблюдением физиотерапевта и 1 сеанс ежедневно дома, независимо друг от друга. На втором этапе учебные занятия проводились дома 6 дней в неделю, и участники возвращались в клинику один раз в неделю для обновления программы обучения. Для контроля соответствия протоколу регистрироваи уровень стимуляции, время и дату. Во время 3-го этапа участники не подвергались лечению ТЛНС и возвращались к нормальной повседневной деятельности. Тип, частота и продолжительность упражнений были задокументированы и сведены в таблицу.

Тренировка баланса была направлена на развитие устойчивого равновесия при стоянии в постепенно усложняющихся условиях с использованием аппарата PoNS. Цель тренировки равновесия состояла в том, чтобы создать ощущение тела, правильное выравнивание осанки и улучшить стабильность путем перекалибровки проприоцептивных, тактильных и вестибулярных входов. Каждая тренировка баланса требовала, чтобы клиницист работал с участниками, чтобы определить соответствующую сложную позицию, основанную на их способности, прогрессируя их во время исследования по мере их улучшения.

Тренировка походки, в которой участники шли по беговой дорожке и по земле с прогрессивными скоростями и были призваны восстановить соответствующий динамический баланс и модели походки, все упражнения с тренажером PoNS

Тренировка дыхания и осознания направлена на развитие расслабленного и осознанного дыхания и осознания тела во время лечения с PoNS

Тренинг по управлению движением направлен на то, чтобы помочь участнику развить правильные модели движения и синергию. Акцент был сделан на качество движений, выполняемых с точным контролем. Упражнения включали изоляцию нижних конечностей, движение верхних конечностей для улучшения размаха рук.

Статистический анализ – Популяция намерений к лечению, первичная популяция для анализа эффективности, была проанализирована с использованием VassarStatsd и включала всех участников, которые были рандомизированы либо в группу лечения HFP, либо в группу лечения LFP. Популяция по каждому протоколу включала всех рандомизированных участников, у которых не было существенных нарушений протокола. В анализ безопасности были включены все участники, получавшие не менее 1 курса лечения ТЛНС.

Результаты – Пятьдесят семь кандидатов прошли скрининг и 44 были рандомизированы (16 мужчин, 28 женщин) для получения лечения TLNS. Сорок три участника завершили по крайней мере 1 этап исследования, а 39 и 37 участников завершили 2 и 3 этапа соответственно. Участники группы лечения были хорошо сбалансированы по всем демографическим и клиническим переменным, за исключением 6MWT, который был значительно выше в группе LFP, чем в группе HFP (P=.031). Среднее время от получения квалификационной травмы до зачисления составило 6,5 лет (диапазон от 1 до 33 лет), а средний возраст-55,0 лет (стандартное отклонение-8,4 года). После первоначальной травмы участники прошли в среднем ± SD 5,4±7,6 месяца амбулаторной ЛФК для баланса и других связанных с травмой вопросов. Большинство видов терапии проводилось в виде индивидуальных лечебных сеансов, запланированных от 1 до 5 раз в неделю.

Безопасность – В ходе исследования не было зафиксировано ни одного случая смерти. В общей сложности было зарегистрировано 91 AEs, 87 из которых были легкой или средней степени тяжести. Большинство из них считались связанными с травмами опорно-двигательного аппарата, головными болями или болезнями, которые обычно встречаются при данных ЧМТ; наиболее распространенные из них были общими расстройствами: тошнота, высокая температура, нарушение равновесия, непроходимостью желчного пузыря, непроходимостью мочевыводящих путей и новообразованием. Ни одно из этих тяжелых заболеваний не считалось связанным с лечением ТЛНС. Было выявлено 2 легких и 6 умеренных AEs, связанных с лечением: 3 считались возможно связанными, 2 вероятно и 3 определенно:головокружение, боль, головная боль). Было 4 связанных с устройством AEs и все они считались легкими.Табл 5

Обе группы лечения показали значительное улучшение от исходного уровня до 2, 5, 14 и 26 недель, и в это время не было никакой существенной разницы между 2 группами лечения. Результаты этого двойного слепого рандомизированного клинического исследования продемонстрировали значительное улучшение баланса. Улучшение суммарного балла SOT от исходного уровня до всех временных точек, оцененных для обеих групп лечения TLNS было статистически значимым; однако существенной разницы между группами HFP и LFP не было. Средние суммарные баллы SOT для обеих групп достигли нормального диапазона. Улучшение установленного балла после объединения групп лечения варьировалось от >20 баллов на 2-й неделе до >30 баллов на 26-й неделе. Это увеличение значительно превышало 8,48-балльное увеличение суммарного балла SOT, считавшегося клинически значимым для лиц с сотрясением мозга или получавших вестибулярную реабилитационную терапию (8-13 баллов).

Важно отметить, что улучшения, достигнутые с помощью этого лечения, сохранялись по крайней мере в течение 12 недель после прекращения лечения. Одно из возможных объяснений заключается в том, что участники были менее обременены, что привело к большей активности и, возможно, повлияло на пластичность. Кроме того, вмешательство, возможно, активировало неизвестный в настоящее время неврологический механизм, который продолжал функционировать во время процесса нейрореабилитации. Другие исследования электрической или магнитной стимуляции нервов продемонстрировали клинические преимущества в течение 1 месяца от 60 до 12 месяцев после прекращения нейромодуляции.

Глубинные неврологические механизмы процесса нейрореабилитации только сейчас начинают осознаваться. Недавние исследования на животных помогают продемонстрировать перспективную стратегию стимуляции тройничного нерва при лечении симптомов ЧМТ. В крысиной модели инсульта объем инфаркта был уменьшен после стимуляции тройничного нерва через лоб; также были выявлены изменения, сравнимые с реакцией погружения,которая может иметь нейропротекторный компонент и потенциальную терапевтическую пользу. В смежных исследованиях на животных прямая стимуляция тройничного нерва индуцировала прессорную реакцию и улучшала мозговой кровоток, вызывая церебровазодилатацию за счет активации тригемино-цереброваскулярной системы и тригемино-парасимпатической рефлексотерапии; благотворные эффекты включали увеличение церебральной перфузии и уменьшение отека, нарушение гематоэнцефалического барьера и объема поражения.

Написано с сокращениями. Информация о исследовании взята из архива Archives of Rehabilitation Research and Clinical Translation. Полное описание исследования с таблицами и графиками здесь:Translingual Neurostimulation for the Treatment of Chronic Symptoms Due to Mild-to-Moderate Traumatic Brain Injury

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

code